COVISHIELD

Neste domingo (18/01/2021) a ANVISA apresentou, em tempo real, resultados e recomendações para duas vacinas contra a COVID-19, a Coronovac e a Covishield, visando a concessão das respectivas autorizações para Uso Emergencial, solicitadas por seus fabricantes, tendo como objetivo a vacinação de parcela da população brasileira.

Os resultados a seguir apresentados sumarizam a apresentação realizada pela Gerência-Geral de Medicamentos e Produtos Biológicos para a Covishield, disponível, em sua íntegra, aqui. Em post anterior foi publicado, de igual forma, um resumo para a vacina Coronavac.

Boa leitura.

Cenário Regulatório Internacional

Autorização semelhante à solicitada nesta petição – de uso emergencial – foi concedida pelos Órgãos Regulatórios do Reino Unido, da Argentina e da Índia.

Público Alvo

Uso exclusivo do PNI, concentrando-se, em razão do limitado número de doses, nos integrantes dos grupos prioritários, conforme classificação descrita no Plano Nacional de Operacionalização da Vacinação Contra a Covid-19.

Desenvolvimento da Vacina

• A plataforma ChAdOx1 foi ou está sendo usada em estudos clínicos com antígenos de vários patógenos, como gripe, tuberculose, malária, chikungunya, Zika, MERS-CoV e meningococo capsular do grupo B. Os vetores ChAdOx1 induzem respostas imunes humoral e mediadas por células;
• A vacina ChAdOx1 nCoV-19 consiste no vetor de adenovírus símio deficiente para replicação ChAdOx1, contendo DNA que codifica o antígeno da glicoproteína de superfície estrutural (proteína Spike) do SARS-CoV-2 (nCoV-19).

Controle de Qualidade

• A totalidade dos ensaios foram desenvolvidos internamente;
• A validação dos métodos analíticos foi realizada pelo INCQS;
• A quantidade de lotes analisados até o momento é reduzida. A princípio, os dados obtidos variaram dentro da variabilidade do método, mas algumas especificações, principalmente as relacionadas as impurezas, deveriam ser revisadas, considerando as especificações da USP e Ph. Eur.

Estabilidade do Produto Terminado

• O estudo de longa duração está em andamento. Para definição do prazo de validade, dados dos próximos tempos ainda são necessários. Contudo, para o uso emergencial sugere-se um prazo de validade provisório de 6 meses, considerando os dados de estabilidade disponíveis da vacina da AZ (6 meses).
• O produto demonstrou ser estável na temperatura de 25oC±2oC por apenas1mês.
• A vacina pode se rutilizada por até 6horas a 2-8oC, após aberta.

Estudos Não-Clínicos realizados

• Até o momento, estudos de imunologia e atividade biológica (incluindo vacinação de reforço inicial) de AZD1222 foram realizados em camundongos, primatas não humanos, furões e porcos.
• Os estudos de toxicidade de dose repetida que embasaram os estudos clínicos basearam-se naqueles realizados com a mesma plataforma, mas, para vacinas diferentes.
• Estudos de toxicidade de dose repetida e de reprodutividade com a AZD1222 estão em andamento.
  
  

Estudo Clínico / Desenvolvimento Clínico

Eficácia, segurança e imunogenicidade: dados clínicos provenientes de uma análise integrada de 4 estudos do programa de desenvolvimento clínico;

4 Estudos:

• Randomizados, controlados e cegos
• Estudos estão em andamento
• 3 países envolvidos: COV001 (Fase I/II; Reino Unido), COV002 (Fase II/III; Reino
  Unido), COV003 (Fase III; Brasil) e COV005 (Fase I/II; África do Sul)
• Desenhos permitiram o agrupamento das análises.

Dados Demográficos e Características de Linha de Base

No conjunto de análise de eficácia SDSD + LDSD (dose padrão (SD); dose baixa (LD)) soronegativos, aproximadamente:

• 6%dosparticipantestinham≥65anosdeidadeeamédiadeidadeerade aproximadamente 42 anos;
• 61%dosparticipanteserammulheres;
• 83%dosparticipanteserambrancos,4%eramnegros,5%eramoutros,4%
  eram asiáticos;
• 36% dos participantes tinham uma comorbidade no início do estudo.

Objetivos Primários do Estudo 

• Avaliar a eficácia da vacina ChAdOx1 nCoV-19 contra a doença COVID-19 confirmada com PCR.
• Medida de desfecho: Casos sintomáticos confirmados virologicamente (PCR positivos) de COVID-19.

Objetivo Secundário do Estudo 

Objetivo: Avaliar o perfil de segurança, tolerabilidade e reatogenicidade da vacina candidata ChAdOx1 nCoV-19.

Medida de desfecho:

a) Ocorrência de sinais e sintomas de reatogenicidade local e sistêmica durante 7 dias após a vacinação (em um subconjunto de 200 participantes*);

b) Ocorrência de eventos adversos sérios;

c) Ocorrência de episódios; intensificados da doença.

Resultado Primário de Eficácia

• Eficácia total (conforme desfecho primário): 70,42% (54,84%, 80,63%)*

• A análise de eficácia primária foi baseada no SDSD Soronegativo + LDSD Soronegativo para o conjunto de análise Eficácia (ou seja, participantes randomizados que receberam LDSD ou SDSD, foram soronegativos e tinham dados de seguimento ≥ 15 dias após a segunda dose).

Resultados Exploratórios de Eficácia

Análise Exploratória de Doses e Intervalo

• Os estudos da análise agrupada não foram projetados para investigar o nível de dose e regime;
• No entanto, a determinação discrepante da concentração do produto entre os primeiros métodos analíticos usados levaram ao fato de que alguns participantes receberam uma dose mais baixa do que o planejado;
• Além disso, atrasos na segunda dose associados à indisponibilidade do produto levou ao fato de que os participantes receberam a segunda dose em vários intervalos de tempo.

Efeito do nível de dose na Eficácia

• A estimativa de eficácia contra COVID-19 foi maior no grupo com dose primária menor, LDSD, do que no grupo com dose primária padrão, SDSD: 90,05% (IC 95,84%: 65,84%, 97,10%) em comparação com 62,10% (IC 95,84%: 39,96%, 76,08%).
• Os títulos médios geométricos do grupo LDSD foram maiores após duas doses em comparação com o grupo SDSD nos ensaios (Spike, RBD, pseudoneutralização, nAb in vivo). Este achado é consistente com o nível mais alto de eficácia observado neste grupo.

Efeito do nível de dose na Eficácia

• Porém,comparandoosgruposSDSDeLDSDcomomesmointervaloentre as doses, a resposta imune após a segunda dose foi semelhante.
• OsníveismaiselevadosdeimunogenicidadegeradosnogrupoLDSDforam influenciados mais por intervalo do que por nível de dose

Efeito do intervalo de dose na eficácia

• Para o grupo SDSD,após respostas imunes iniciais semelhantes à primeira dose, há uma tendência clara de que intervalos de dose mais longos estão associados a respostas mais altas induzidas pela segunda dose.

Efeito do nível de dose na Eficácia

Eficácia contra internação hospitalar COVID-19 e COVID-19 grave

Segurança

Eventos Adversos (EAs) solicitados

• Maioria dos EAs solicitados: gravidade leve a moderada;
• Reatogenicidade: foi maior no dia 1, foi menor em participantes com intervalo de dosagem <6 semanas, mas nenhuma preocupação foi identificada com base nas diferenças de intervalos de dosagem.
• Nos 28 dias após qualquer dose:
• 37,8% apresentaram no grupo vacinado
• 27,9% apresentaram no grupo controle
• Maioria dos EAs não solicitados: gravidade leve a moderada
• Incidência de Eas com gravidade > 3: 1,9% dos participantes que receberam vacinavs. 1,5% dos participantes do grupo controle.

Eventos Adversos Graves (EAGs)

• Menos de 1% dos participantes relataram um EAG:
• 0,7% apresentaram no grupo vacinado
• 0,8% apresentaram no grupo controle
• Os EAGs com maior frequência foram:
• infecções e infestações (0,1% no grupo vacinado e 0,2% no controle)
• Lesões, envenenamento e complicações do procedimento (<0,1% no grupo vacinado
  e 0,1% no controle)
• Total de 6 EAGs com desfecho fatal (2 no grupo vacinado e 4 no controle), mas nenhum foi considerado relacionado à intervenção do investigador no estudo.
• Menos de 1% dos participantes relataram um EAG:
• 0,7% apresentaram no grupo vacinado
• 0,8% apresentaram no grupo controle
• Os EAGs com maior frequência foram:
• infecções e infestações (0,1% no grupo vacinado e 0,2% no controle)
• Lesões, envenenamento e complicações do procedimento (<0,1% no grupo vacinado
  e 0,1% no controle)
• Total de 6 EAGs com desfecho fatal (2 no grupo vacinado e 4 no controle), mas nenhum foi considerado relacionado à intervenção do investigador no estudo.

Eventos Adversos de Interesse Especial (EAIEs)

• No geral, baixa incidência:
• 0,8% apresentaram no grupo vacinado
• 1,1% apresentaram no grupo controle
• Incluíram eventos neurológicos, vasculares, hematológicos e imunológicos.
• Dentro das categorias de eventos neurológicos e potenciais condições neurológicas imunomediadas, os mais frequentemente relatados foram parestesia, hipoestesia e fraqueza muscular (incidências numericamente menor nos vacinados que no controle).
• Não houve evidência de uma associação entre a vacina e eventos relacionados a possível doença agravada pela vacina.

Incertezas e Riscos

Banco de semente de vírus e banco de células

• O banco de semente de vírus mestre do Serum difere do banco de semente de vírus mestre da AstraZeneca;
• O que significa que os produtos gerados por estes 2 fabricantes têm, na verdade, origem direta diferente, e consequentemente podem constituir produtos diferentes, ainda que possuam características similares, como alegam os fabricantes.

Documentação da Qualidade Faltante

• Não foi apresentada validação do método de espectroscopia (UV) para determinação da concentração de partículas virais
• Apenas lotes fabricados pelo Serum Institute of India PvT. Ltd. foram considerados para o uso emergencial, contudo a empresa apresentou comparabilidade com outros fabricantes, para os quais pretende-se solicitar o registro em breve.
• Não foi apresentado um relatório comparativo para os controles de qualidade e controles em processo, nem para as etapas e parâmetros críticos do processo do produto terminado, adotados pela AZ e pela SIIPL.
  
• Não foram fornecidas informações dos lotes a serem utilizados durante o uso emergencial, incluindo comparabilidade analítica;
• Não foi esclarecido se os dados de estabilidade (parciais) apresentados dos lotes fabricados no Serum correspondem aos dos lotes de uso emergencial.

Eficácia e perfil de segurança em longo prazo

• Dados clínicos são provenientes de análises preliminares de estudos ainda em andamento;
• O seguimento médio dos participantes dos estudos foi de 105 dias após a dose 1 e 62 dias após a dose 2. Dados que demonstrem a duração da proteção conferida pela vacina e o perfil de segurança em longo prazo não estão disponíveis.
• Aempresadeclaraqueaproteçãoporumtempodeacompanhamentomaior será avaliada à medida que mais dados dos estudos em andamento se acumulam e que dados adicionais serão enviados à Anvisa quando disponíveis.

Eficácia relacionada ao intervalo de dose

• Uma maior eficácia da vacina foi associada aos maiores intervalos entre as doses avaliados, isto é, com 8 e 12 semanas de intervalos entre as doses.
• Os dados sobre intervalos de doses menores são limitados e dificultam a conclusão sobre a eficácia quando utilizado o intervalo entre doses menor que 8 semanas.
• A empresa informa que mais dados em intervalos de 4 a 6 semanas serão submetidos com análises adicionais dos estudos em andamento.

Eficácia em População Idosa

• O número de adultos mais velhos (≥ 65 anos) com dados disponíveis era muito pequeno para determinar a eficácia da vacina nessa população.
• Neste subgrupo, as taxas de seroconversão para anticorpos de ligação e os títulos de anticorpos neutralizantes foram semelhantes aos de adultos jovens, mas seus títulos absolutos de ligação e de anticorpos neutralizante tendeu a ser menor.

Eficácia relacionada às doses mais baixas utilizadas como dose primária no esquema posológico de duas doses

• A estimativa de eficácia contra COVID-19 foi maior no grupo com dose primária menor, LDSD, do que no grupo com dose primária padrão, SDSD: 90,05% (IC 95,84%: 65,84%, 97,10%) em comparação com 62,10% (IC 95,84%: 39,96%, 76,08%).
• A utilização da dose menor como dose primária não estava prevista e foi decorrente de um desvio.
• Apesardaeficáciamaiordemonstradaparaoesquemaposológicocomdoseprimaria menor, fatores confundidores podem ter influenciado nesse resultado, como diferenças maiores entre intervalos de doses para o grupo LDSD, características da população e estágios da pandemia COVID-19 nos países dos estudos.

Eficácia relacionada a dose única

• Foram realizadas análises para determinar se alguma proteção foi induzida pela primeira dose. Os resultados obtidos indicaram que a primeira dose, no esquema de dose padrão SD, fornece imunidade protetora até a administração da segunda dose, para 12 semanas de intervalo entre as doses.
• Porém os dados referentes a essa eficácia são limitados quando se considera um período de intervalo de 22 dias após a dose 1 até a segunda dose. Apesar da demonstração de eficácia relacionada à dose única da vacina, dados de acompanhamento são mais limitados do que para duas doses. Não se pode estabelecer qual seria a duração da resposta após uma dose única além das 12 semanas avaliadas.

Eficácia para formas graves da doença COVID-19

• Existem dados limitados sobre a eficácia contra formas graves da doença, o que não permite conclusão estatisticamente significativa e definitiva.
• Os dados disponíveis são insuficientes para conclusão sobre a eficácia, porém é possível observar uma tendência favorável à proteção para as formas graves de COVID-19.

Populações de crianças, adolescente, gestantes e indivíduos imunossuprimidos

• Não foram demonstradas a eficácia ou segurança para essas populações visto que não foram incluídos na avaliação clín

Estudo de Imunogenicidade na Índia

• Embora a empresa alegue que a vacina COVISHIELD apresenta imunogenicidade comparável à vacina Oxford/AZ ChAdOx1 nCoV19, entende-se que ainda existem incertezas sobre a comparabilidade dos produtos;
• Não havia informações sobre a metodologia utilizada para avaliar os títulos de anticorpos;
• Não há um imunocorrelato de proteção para SARSCoV-2, portanto, níveis aparentemente semelhantes de anticorpos induzidos pelas vacinas podem não corresponder ao mesmo nível de proteção contra a doença.

Recomendação à Diretoria Colegiada

• Tendo em vista o cenário da pandemia;
• Aumento do número de casos;
• Ausência de alternativas terapêuticas;
• A Gerência-Geral de Medicamentos recomenda a aprovação do uso emergencial, condicionada ao monitoramento das incertezas e reavaliação periódica.

COVID-19 - VOU CONTINUAR COM VIBE OTIMISTA

Após a autorização da Anvisa para o uso emergencial das vacinas Coronavac e  Covishield - comecei a publicar os resumos das decisões da Agência nas redes sociais com a seguinte chamada:

Anvisa aprovou uso emergencial das vacinas mesmo com testes bem reduzidos em idosos,  MAS temos que torcer para que elas funcionem.

Recebi como respostas a essa divulgação mensagens entusiasmadas, em sua maioria, expressando esperança para que se tenha sucesso com todas as vacinas que serão aplicadas na população brasileira.

Entretanto, nem todas foram assim. Esta, por exemplo, "Simbora, vão funcionar as vacinas Coronovax e Oxford (melhor que a cloroquina e o vermífugo agora rejeitados pela Anvisa - em nome da C&T ...", carregando as tintas em questões políticas. 

Nela, percebe-se claramente que há uma torcida para que as drogas normalmente citadas pelo presidente Jair Bolsonaro não sejam promissoras no combate ao vírus chinês. É a turma da "Jane Fonda brasileira", presente em vários temas, inclusive quando estes tratam das vidas humanas.

Ora, é preciso se entender que a Anvisa ou qualquer outra agência do ramo, não pode aprovar nenhuma droga para curar a Covid19. Este processo é bastante longo e levará anos, similar ao que é feito com outras drogas para todas as doenças. E, até o momento, nenhum dos fabricantes submeteu à Anvisa nenhuma solicitação neste sentido.

Essa não aprovação, no momento, não significa que no futuro essas drogas não possam vir a ser aprovadas. Há estudos promissores nesse sentido, inclusive aqui no Brasil - UFRJ. Os dois pesquisadores de lá, que conduzem os estudos, as pesquisas, deram recentemente entrevistas neste sentido, mas afirmaram que até reunir seus resultados para uma eventual submissão para a obtenção de seu registro na Anvisa levará muito tempo. 

Portanto, neste momento não se assustem nem fiquem pessimistas. É obrigação da Anvisa, do CFM, ... e demais órgãos dessa natureza, emitirem notas dizendo que tais medicamentos não foram autorizados sob os critérios/normas legais de cada uma dessas instituições. 

Não podem, por lei, afirmarem o contrário. Por enquanto, a prescrição desses medicamentos (cloroquina, vermífugos, ...)  é de responsabilidade exclusiva do médico e em comum acordo com o seu paciente, como em qualquer outro caso.

Bom, vou continuar com vibe otimista.  Dados científicos obtidos até agora prometem ... Um deles será publicado,  ainda este mês. Já vazou. Está disponível neste link.

Mais uma boa notícia: Vacina da Johnson & Johnson da covid-19 gera resposta imune duradoura, diz estudo preliminar. Após uma única dose, os anticorpos neutralizantes foram encontrados em mais de 90% dos participantes do estudo.

CORONAVAC

Neste domingo (18/01/2021) a ANVISA apresentou, em tempo real, resultados e recomendações para duas vacinas contra a COVID-19, a Coronovac e a Covishield, visando a concessão das respectivas autorizações para Uso Emergencial, solicitadas por seus fabricantes, tendo como objetivo a vacinação de parcela da população brasileira.

Os resultados a seguir apresentados sumarizam a apresentação realizada pela Gerência-Geral de Medicamentos e Produtos Biológicos para a Coronavac, disponível, em sua íntegra, aqui. Em post posterior foi publicado, de igual forma, um resumo para a vacina Covishield.

Boa leitura.

Cenário Regulatório Internacional

A vacina ainda não teve seu registro sanitário aprovado em nenhum país, mas se encontra aprovada para uso emergencial na República Popular da China, Turquia e Indonésia.

Público alvo (como solicitado pela empresa)

• Trabalhadores da saúde;
• Profissionais de apoio, cuidadores de idosos, entre outros;
• População idosa (60 anos e mais);
• Pessoas com 60 anos e mais institucionalizadas;
• Pessoas com morbidades: (Diabetes mellitus; hipertensão arterial sistêmica; doença pulmonar obstrutiva crônica; doença renal; doenças cardiovasculares e cérebro vasculares; indivíduos transplantados de órgão sólido; anemia falciforme; câncer e obesidade grave (IMC≥40).
• População indígena aldeada em terras demarcadas;
• Povos e comunidades ribeirinhas;
• População em situação de rua;
• Pessoas com deficiência permanente severa;
• Trabalhadores da educação;
• Professores de nível básico ao superior;
• Pessoas envolvidas nos processos de produção e desenvolvimento de imunobiológicos estratégicos contra a Covid-19;
• Membros das Forças de Segurança e Salvamento;
• Funcionários do sistema de privação de liberdade;
• Trabalhadores do transporte coletivo;
• Transportadores rodoviários de carga;
• População privada de liberdade.

Desenvolvimento da Vacina

• Foram coletadas amostras de sangue contendo SARS-CoV-2 de quatro pacientes que foram infectados por SARS-COV-2 em diferentes regiões da China;
• Quatro cepas candidatas de SARS-CoV-2 foram isoladas, cultivadas invitro e identificadas por RT-PCR;
• Comparada a imunogenicidade pela detecção do título de anticorpos de neutralização nos soros, após a imunização de camundongos e ratos.
• A sequência genética obtida foi comparada com a sequência de referência de SARS-CoV- 2;
• Gerado o banco de célula para cultivo do vírus (célula Vero derivada do tecido de rim normal de macaco verde adulto africano);
• Estabelecimento do lote semente (mestre e de trabalho) testados pela Sinovac e pelo National Institute of Food and Drug Control (NIFDC) - China.
• Para o desenvolvimento de novo Lote de Semente Mestre, entretanto, para o Lote de Semente de Trabalho, devem ser realizados o teste de identificação, título de vírus, esterilidade e teste de micoplasma.

Controle de Qualidade do Produto a Granel, Granel Terminado, e Vacina Terminada

• Apesar de ter sido demonstrado que as especificações seguem a Farmacopeia Chinesa, esta não é reconhecida pela Anvisa, conforme a Resolução RDC n° 37, de 06/07/2009;
• Apresentado método de comparabilidade entre a Farmacopéia Européia e a Farmacopéia Chinesa;
• Apresentado cronograma de adequação para implementação dos métodos analíticos, conforme a Farmacopeia Europeia.
• O Instituto Butantan se comprometeu, uma vez tendo feito a internalização da metodologia analítica do produto terminado, em fazer o controle de qualidade de futuros lotes da vacina adsorvida covid-19 (inativada) a serem usados no contexto desta solicitação de uso emergencial.

Estabilidade do Granel e Produto Terminado

• Granel: os resultados para todos os lotes ficaram dentro das especificações nas condições de armazenamento de longa duração (5°C±3°C) por até 6 meses.
• Terminado: proposta de extrapolação para o prazo de 12 meses. Sob as seguintes condições:

1. Apresentação de dados atualizados à Anvisa assim que disponíveis;
2. Comunicação imediata caso seja identificado qualquer problema na estabilidade;
3. Compromisso de recolhimento dos lotes em caso de identificação de problemas na estabilidade;
4. Revisão das especificações para os testes de liberação e estabilidade para o granel e produto terminado;
5. Avaliação da potência dos lotes de vacina importados da Sinovac (retestagem) e inclusão deste teste na liberação e estabilidade do produto terminado, caso não haja correlação entre conteúdo antigênico e potência. 

Estudos Não-Clínicos realizados

• Estudo de imunogenicidade: titulação de anticorpos em camundongos;
• Estudos de desafio de vírus: para determinar a possível dosagem e cronograma da
• vacina como evidência para aplicação clínica e evidência preliminar de eficácia;
• Avaliação geral de segurança: incluindo toxicidade de dose única, toxicidade de dose repetida, anafilaxia sistêmica ativa, tolerância local e estudos de toxicidade reprodutiva.
• Conclusão: Perfil de segurança não-clínica bem caracterizado.

Estudo Clínico

• Ensaio Clínico Fase III duplo-cego, randomizado, controlado com placebo para Avaliação de Eficácia e Segurança em Profissionais da Saúde da Vacina adsorvida COVID-19 (inativada) produzida por Sinovac – PROFISCOV
• País(es) onde o estudo foi conduzido: Brasil – 16 centros de pesquisa
• Data de início e término do estudo:
• Início do estudo: 21/07/2020 Término do estudo: em andamento Data de corte: 16/12/2020

 

Objetivos Primários do Estudo Clínico

• Avaliar a eficácia de duas doses da Vacina adsorvida COVID-19 (inativada) em indivíduos sintomáticos com 18 anos de idade ou mais, com confirmação virológica de COVID-19, duas semanas após a segunda vacinação que trabalham como profissionais de saúde realizando atendimento em contato direto com pessoas com quadros possíveis ou confirmados de COVID-19.
• Descrever a ocorrência de reações adversas da droga associadas com a administração de cada dose da Vacina adsorvida COVID-19 (inativada) até uma semana após a vacinação em Adultos (18-59 anos de idade) e Idosos (60 anos de idade ou mais) que trabalham como profissionais de saúde realizando atendimento em contato direto com pessoas com quadros possíveis ou confirmados de COVID-19.

Objetivos Secundários do Estudo Clínico – Eficácia

• Avaliar a eficácia de duas doses da Vacina adsorvida COVID-19 (inativada) em indivíduos sintomáticos com 18 anos de idade ou mais, com confirmação virológica de COVID-19, duas semanas após a última vacinação que trabalham como profissionais de saúde (...) segundo exposição prévia a SARS-CoV-2;

• Avaliar a eficácia de pelo menos uma dose da Vacina adsorvida COVID-19 (inativada) em indivíduos sintomáticos com 18 anos de idade ou mais, com confirmação virológica de COVID- 19, duas semanas após a primeira vacinação que trabalham como profissionais de saúde (…);

• Avaliar a eficácia de duas doses de uma Vacina adsorvida COVID-19 (inativada) em infecções assintomáticas e sintomáticas por SARS-CoV-2 detectadas sorologicamente e virologicamente, duas semanas após a segunda vacinação que trabalham como profissionais de saúde (...);

• Avaliar a eficácia da Vacina adsorvida COVID-19 (inativada) em casos graves de COVID-19 confirmados virologicamente, duas semanas após receberem a segunda vacinação em indivíduos com 18 anos de idade ou mais que trabalham como profissionais de saúde (…)

Objetivos Secundários do Estudo Clínico – Imunogenicidade

1. Avaliar a resposta imune à vacinação em um subgrupo de participantes duas semanas após a administração de cada dose da vacina em Adultos (18-59 anos de idade) e Idosos (60 anos de idade ou mais).
2. Avaliar a resposta imune à vacinação mediada por células em um subgrupo de participantes antes de cada vacinação e às duas e quatro semanas após a administração da segunda dose da Vacina em Adultos (18-59 anos de idade) e Idosos (60 anos de idade ou mais).
3. Avaliar a presença de anticorpos contra SARS-CoV-2 antes e duas semanas após a administração da segunda dose da Vacina em Adultos (18-59 anos de idade) e Idosos (60 anos de idade ou mais).

 

Resultado Primário de Eficácia

Eficácia total (conforme desfecho primário): 50,39% (IC 95 : 35,26 – 61,98)* 

*p=0,0049

 

Resultado Secundário de Eficácia – Agrupamento por Gravidade

Avaliação e agrupamento de incidência de casos de acordo com a definição de gravidade da OMS

• Os casos moderados e graves foram raros ou muito raros no grupo placebo e na população PP;
• 6 participantes da população PP de análise precisaram de hospitalização;
• Nenhum participante do estudo precisou de terapia de oxigênio ou intubação.

Resultado Secundário de Eficácia – Agrupamento por Idade

Resultado Secundário de Eficácia – Imunogenicidade

• Não foram apresentados os resultados da avaliação de imunogenicidade ao longo do tempo para esse estudo, de acordo com o que era esperado e definido no protocolo aprovado para esse estudo clínico.

• O único resultado apresentado não foi considerado adequado para avaliação e conclusão de imunogenicidade.

• Avaliações de anticorpos neutralizantes previstas: Não foram apresentados osresultados previstos no protocolo aprovado do estudo clínico.

• Avaliações de anticorpos de ligação previstas: Os dados apresentados foram referentes a uma coleta. Os resultados individuais foram apresentados em um tabela, sem tratamento de dados e sem definir a qual grupo eram referentes (Placebo ou Controle )

• Avaliação da soroconversão e da imunidade celular previstas: Não foram apresentados previstos no protocolo aprovado do estudo clínico.

Segurança

• Ocorrência de reações adversas solicitadas (locais e sistêmicas) até 7 dias após a administração da segunda dose: 50,8% no grupo dos adultos e 36,4% no grupo dos idosos;

• Ocorrência de reações adversas não solicitadas (locais e sistêmicas) até 7 dias após a administração da segunda dose: 9,2% no grupo de adultos e 8,1% no grupo de idosos.
• Areaçãomaiscomumobservadadepoisdasegundadosedavacinaemambosos grupos foi dor no local da administração, que ocorreu em 40,1% dos adultos e 27,8% dos idosos;
• A grande maioria das reações adversas observadas foram de Grau 1/2 e não ocorreu nenhuma reação adversa grave;
• Outro risco ligado principalmente a vacinas inativadas é o desenvolvimento de doença agravada pela vacina (ADE).

Incertezas e Riscos

• Dados clínicos são provenientes de análises preliminares de estudos ainda em andamento;

• Não foram apresentados dados de imunogenicidade ao longo do tempo;

• A vacina não induz resposta imune celular significativa, que está mais relacionada a imunidade sustentada.Incerteza em relação à avaliação de segurança e resposta à vacina em participantes que já haviam sido previamente expostos ao vírus antes da vacinação (com comprovação sorológica);

• Qual a eficácia em indivíduos que tem infecção prévia? E qual a eficácia em indivíduos naive?

• Incertezas sobre a duração da proteção, esquema posológico e potencialização dependente de anticorpo - ADE

• Os dados são insuficientes para estabelecer conclusão ou para mostrar uma tendência de eficácia contra as formas moderadas e graves da doença Covid19.

Eficácia em População Idosa

• A quantidade de idosos no estudo com dados disponíveis era muito pequeno para determinar um perfil de eficácia e segurança da vacina;
• Baixo número de casos positivos para Covid-19 em participantes com esta faixa etária (3 no braço placebo x 2 no braço vacinal);
• Imunosenescência.

Eficácia relacionada ao intervalo de dose

• Estudo Fase I/II (18 a 55 anos) conduzido com 2 intervalos distintos entre as doses, de 14 dias e de 28 dias: respostas imunológicas dos dias 0 e 28 foram maiores do que aquelas dos dias 0 e 14, independentemente da dose;
• Estudo de Fase I/II em adultos acima de 60 anos: apenas com o intervalo entre as doses de 28 dias.
• EstudodeFaseIII:intervaloentredosesde14diasa28dias
• Incertezas: Aa eficácia da vacina em pessoas com mais de 60 anos pode ser prejudicada com o intervalo de 14 dias entre as doses? A eficácia da população geral poderia ser melhor, no caso de um intervalo maior entre as doses fosse utilizado?

Eficácia para dose única, comorbidades, crianças, adolescentes, gestantes e imunossuprimidos

• Não foram apresentados dados que pudessem garantir eficácia para esse regime posológico e nem para esses grupos.

Confiabilidade e Validade Interna do Estudo

1. Esclarecer quantos participantes, por braço do estudo, receberam a segunda dose da vacina com intervalo de 14 dias e quantos receberam com intervalos maiores. Nos casos intervalos maiores que 14 dias informar qual o intervalo exato entre as doses utilizado por número de participantes e por braço do estudo.
2. Informar quantos pacientes sintomáticos foram detectados, e por quantas vezes, durante o estudo por centro e por braço placebo e vacinados.
3. Apresentar o número de participantes sintomáticos que tiveram resultados negativos por PCR no estudo, por braço do estudo.
4. Informar, por braço placebo e de vacinados, a média e a quantidade mínima e máxima de amostras coletadas para diagnóstico por PCR para os indivíduos que foram sintomáticos durante o estudo após a segunda dose da vacina.
5. Narrativas com os dados dos pacientes sintomáticos considerados negativos para Covid durante o estudo após a segunda dose da vacina, incluindo descrição e data de início de sintomas, data de coleta e número de amostras coletadas para diagnóstico por PCR. Os dados devem ser apresentados por braço do estudo.
6. Apresentar, quanto aos participantes do estudo positivos para COVID-19, informações sobre quantos foram hospitalizados e classificá-los individualmente de acordo com o escore de 4 a 10, para cada braço do estudo. Apresentar de forma clara quantos participantes do estudo precisaram de assistência em UTI, para o grupo controle e para o grupo vacinado.
7. Descrição de todos os desvios de protocolo ocorridos no estudo, por braço do estudo, com a adequada classificação de impacto e de categoria.
8. Apresentar as narrativas com os dados individuais de todos os casos COVID positivos, com descrição de dia de início de sintomas, período decorrido até a coleta de amostras, que tipo de amostras foram coletadas e quais os testes foram realizados (virológicos e sorológicos) e seus resultados. Devem ser apresentadas também a descrição da avaliação da gravidade da doença e da conclusão. Podem ser apresentados os CRF se todos os dados estiverem incluídos.
9. Apresentar esclarecimentos quanto aos dados apresentados na Tabela 5 do relatório do estudo fase 3, dados sobre eficácia vacinal em 5704 profissionais de saúde em contato direto com pacientes com COVID-19 com informação sobre exposição prévia. Esclarecer quais foram as informações sobre infecção prévia avaliadas nos participantes, descrevendo os testes e comprovações apresentadas.

Agendada Inspeção de Boas Práticas Clínicas: Início 25 de Janeiro.

Recomendação à Diretoria Colegiada

• Tendo em vista o cenário da pandemia;
• Aumento do número de casos;
• Ausência de alternativas terapêuticas;
• A Gerência-Geral de Medicamentos recomenda a aprovação do uso emergencial, condicionada ao monitoramento das incertezas e reavaliação periódica.