COVISHIELD

Neste domingo (18/01/2021) a ANVISA apresentou, em tempo real, resultados e recomendações para duas vacinas contra a COVID-19, a Coronovac e a Covishield, visando a concessão das respectivas autorizações para Uso Emergencial, solicitadas por seus fabricantes, tendo como objetivo a vacinação de parcela da população brasileira.

Os resultados a seguir apresentados sumarizam a apresentação realizada pela Gerência-Geral de Medicamentos e Produtos Biológicos para a Covishield, disponível, em sua íntegra, aqui. Em post anterior foi publicado, de igual forma, um resumo para a vacina Coronavac.

Boa leitura.

Cenário Regulatório Internacional

Autorização semelhante à solicitada nesta petição – de uso emergencial – foi concedida pelos Órgãos Regulatórios do Reino Unido, da Argentina e da Índia.

Público Alvo

Uso exclusivo do PNI, concentrando-se, em razão do limitado número de doses, nos integrantes dos grupos prioritários, conforme classificação descrita no Plano Nacional de Operacionalização da Vacinação Contra a Covid-19.

Desenvolvimento da Vacina

• A plataforma ChAdOx1 foi ou está sendo usada em estudos clínicos com antígenos de vários patógenos, como gripe, tuberculose, malária, chikungunya, Zika, MERS-CoV e meningococo capsular do grupo B. Os vetores ChAdOx1 induzem respostas imunes humoral e mediadas por células;
• A vacina ChAdOx1 nCoV-19 consiste no vetor de adenovírus símio deficiente para replicação ChAdOx1, contendo DNA que codifica o antígeno da glicoproteína de superfície estrutural (proteína Spike) do SARS-CoV-2 (nCoV-19).

Controle de Qualidade

• A totalidade dos ensaios foram desenvolvidos internamente;
• A validação dos métodos analíticos foi realizada pelo INCQS;
• A quantidade de lotes analisados até o momento é reduzida. A princípio, os dados obtidos variaram dentro da variabilidade do método, mas algumas especificações, principalmente as relacionadas as impurezas, deveriam ser revisadas, considerando as especificações da USP e Ph. Eur.

Estabilidade do Produto Terminado

• O estudo de longa duração está em andamento. Para definição do prazo de validade, dados dos próximos tempos ainda são necessários. Contudo, para o uso emergencial sugere-se um prazo de validade provisório de 6 meses, considerando os dados de estabilidade disponíveis da vacina da AZ (6 meses).
• O produto demonstrou ser estável na temperatura de 25oC±2oC por apenas1mês.
• A vacina pode se rutilizada por até 6horas a 2-8oC, após aberta.

Estudos Não-Clínicos realizados

• Até o momento, estudos de imunologia e atividade biológica (incluindo vacinação de reforço inicial) de AZD1222 foram realizados em camundongos, primatas não humanos, furões e porcos.
• Os estudos de toxicidade de dose repetida que embasaram os estudos clínicos basearam-se naqueles realizados com a mesma plataforma, mas, para vacinas diferentes.
• Estudos de toxicidade de dose repetida e de reprodutividade com a AZD1222 estão em andamento.
  
  

Estudo Clínico / Desenvolvimento Clínico

Eficácia, segurança e imunogenicidade: dados clínicos provenientes de uma análise integrada de 4 estudos do programa de desenvolvimento clínico;

4 Estudos:

• Randomizados, controlados e cegos
• Estudos estão em andamento
• 3 países envolvidos: COV001 (Fase I/II; Reino Unido), COV002 (Fase II/III; Reino
  Unido), COV003 (Fase III; Brasil) e COV005 (Fase I/II; África do Sul)
• Desenhos permitiram o agrupamento das análises.

Dados Demográficos e Características de Linha de Base

No conjunto de análise de eficácia SDSD + LDSD (dose padrão (SD); dose baixa (LD)) soronegativos, aproximadamente:

• 6%dosparticipantestinham≥65anosdeidadeeamédiadeidadeerade aproximadamente 42 anos;
• 61%dosparticipanteserammulheres;
• 83%dosparticipanteserambrancos,4%eramnegros,5%eramoutros,4%
  eram asiáticos;
• 36% dos participantes tinham uma comorbidade no início do estudo.

Objetivos Primários do Estudo 

• Avaliar a eficácia da vacina ChAdOx1 nCoV-19 contra a doença COVID-19 confirmada com PCR.
• Medida de desfecho: Casos sintomáticos confirmados virologicamente (PCR positivos) de COVID-19.

Objetivo Secundário do Estudo 

Objetivo: Avaliar o perfil de segurança, tolerabilidade e reatogenicidade da vacina candidata ChAdOx1 nCoV-19.

Medida de desfecho:

a) Ocorrência de sinais e sintomas de reatogenicidade local e sistêmica durante 7 dias após a vacinação (em um subconjunto de 200 participantes*);

b) Ocorrência de eventos adversos sérios;

c) Ocorrência de episódios; intensificados da doença.

Resultado Primário de Eficácia

• Eficácia total (conforme desfecho primário): 70,42% (54,84%, 80,63%)*

• A análise de eficácia primária foi baseada no SDSD Soronegativo + LDSD Soronegativo para o conjunto de análise Eficácia (ou seja, participantes randomizados que receberam LDSD ou SDSD, foram soronegativos e tinham dados de seguimento ≥ 15 dias após a segunda dose).

Resultados Exploratórios de Eficácia

Análise Exploratória de Doses e Intervalo

• Os estudos da análise agrupada não foram projetados para investigar o nível de dose e regime;
• No entanto, a determinação discrepante da concentração do produto entre os primeiros métodos analíticos usados levaram ao fato de que alguns participantes receberam uma dose mais baixa do que o planejado;
• Além disso, atrasos na segunda dose associados à indisponibilidade do produto levou ao fato de que os participantes receberam a segunda dose em vários intervalos de tempo.

Efeito do nível de dose na Eficácia

• A estimativa de eficácia contra COVID-19 foi maior no grupo com dose primária menor, LDSD, do que no grupo com dose primária padrão, SDSD: 90,05% (IC 95,84%: 65,84%, 97,10%) em comparação com 62,10% (IC 95,84%: 39,96%, 76,08%).
• Os títulos médios geométricos do grupo LDSD foram maiores após duas doses em comparação com o grupo SDSD nos ensaios (Spike, RBD, pseudoneutralização, nAb in vivo). Este achado é consistente com o nível mais alto de eficácia observado neste grupo.

Efeito do nível de dose na Eficácia

• Porém,comparandoosgruposSDSDeLDSDcomomesmointervaloentre as doses, a resposta imune após a segunda dose foi semelhante.
• OsníveismaiselevadosdeimunogenicidadegeradosnogrupoLDSDforam influenciados mais por intervalo do que por nível de dose

Efeito do intervalo de dose na eficácia

• Para o grupo SDSD,após respostas imunes iniciais semelhantes à primeira dose, há uma tendência clara de que intervalos de dose mais longos estão associados a respostas mais altas induzidas pela segunda dose.

Efeito do nível de dose na Eficácia

Eficácia contra internação hospitalar COVID-19 e COVID-19 grave

Segurança

Eventos Adversos (EAs) solicitados

• Maioria dos EAs solicitados: gravidade leve a moderada;
• Reatogenicidade: foi maior no dia 1, foi menor em participantes com intervalo de dosagem <6 semanas, mas nenhuma preocupação foi identificada com base nas diferenças de intervalos de dosagem.
• Nos 28 dias após qualquer dose:
• 37,8% apresentaram no grupo vacinado
• 27,9% apresentaram no grupo controle
• Maioria dos EAs não solicitados: gravidade leve a moderada
• Incidência de Eas com gravidade > 3: 1,9% dos participantes que receberam vacinavs. 1,5% dos participantes do grupo controle.

Eventos Adversos Graves (EAGs)

• Menos de 1% dos participantes relataram um EAG:
• 0,7% apresentaram no grupo vacinado
• 0,8% apresentaram no grupo controle
• Os EAGs com maior frequência foram:
• infecções e infestações (0,1% no grupo vacinado e 0,2% no controle)
• Lesões, envenenamento e complicações do procedimento (<0,1% no grupo vacinado
  e 0,1% no controle)
• Total de 6 EAGs com desfecho fatal (2 no grupo vacinado e 4 no controle), mas nenhum foi considerado relacionado à intervenção do investigador no estudo.
• Menos de 1% dos participantes relataram um EAG:
• 0,7% apresentaram no grupo vacinado
• 0,8% apresentaram no grupo controle
• Os EAGs com maior frequência foram:
• infecções e infestações (0,1% no grupo vacinado e 0,2% no controle)
• Lesões, envenenamento e complicações do procedimento (<0,1% no grupo vacinado
  e 0,1% no controle)
• Total de 6 EAGs com desfecho fatal (2 no grupo vacinado e 4 no controle), mas nenhum foi considerado relacionado à intervenção do investigador no estudo.

Eventos Adversos de Interesse Especial (EAIEs)

• No geral, baixa incidência:
• 0,8% apresentaram no grupo vacinado
• 1,1% apresentaram no grupo controle
• Incluíram eventos neurológicos, vasculares, hematológicos e imunológicos.
• Dentro das categorias de eventos neurológicos e potenciais condições neurológicas imunomediadas, os mais frequentemente relatados foram parestesia, hipoestesia e fraqueza muscular (incidências numericamente menor nos vacinados que no controle).
• Não houve evidência de uma associação entre a vacina e eventos relacionados a possível doença agravada pela vacina.

Incertezas e Riscos

Banco de semente de vírus e banco de células

• O banco de semente de vírus mestre do Serum difere do banco de semente de vírus mestre da AstraZeneca;
• O que significa que os produtos gerados por estes 2 fabricantes têm, na verdade, origem direta diferente, e consequentemente podem constituir produtos diferentes, ainda que possuam características similares, como alegam os fabricantes.

Documentação da Qualidade Faltante

• Não foi apresentada validação do método de espectroscopia (UV) para determinação da concentração de partículas virais
• Apenas lotes fabricados pelo Serum Institute of India PvT. Ltd. foram considerados para o uso emergencial, contudo a empresa apresentou comparabilidade com outros fabricantes, para os quais pretende-se solicitar o registro em breve.
• Não foi apresentado um relatório comparativo para os controles de qualidade e controles em processo, nem para as etapas e parâmetros críticos do processo do produto terminado, adotados pela AZ e pela SIIPL.
  
• Não foram fornecidas informações dos lotes a serem utilizados durante o uso emergencial, incluindo comparabilidade analítica;
• Não foi esclarecido se os dados de estabilidade (parciais) apresentados dos lotes fabricados no Serum correspondem aos dos lotes de uso emergencial.

Eficácia e perfil de segurança em longo prazo

• Dados clínicos são provenientes de análises preliminares de estudos ainda em andamento;
• O seguimento médio dos participantes dos estudos foi de 105 dias após a dose 1 e 62 dias após a dose 2. Dados que demonstrem a duração da proteção conferida pela vacina e o perfil de segurança em longo prazo não estão disponíveis.
• Aempresadeclaraqueaproteçãoporumtempodeacompanhamentomaior será avaliada à medida que mais dados dos estudos em andamento se acumulam e que dados adicionais serão enviados à Anvisa quando disponíveis.

Eficácia relacionada ao intervalo de dose

• Uma maior eficácia da vacina foi associada aos maiores intervalos entre as doses avaliados, isto é, com 8 e 12 semanas de intervalos entre as doses.
• Os dados sobre intervalos de doses menores são limitados e dificultam a conclusão sobre a eficácia quando utilizado o intervalo entre doses menor que 8 semanas.
• A empresa informa que mais dados em intervalos de 4 a 6 semanas serão submetidos com análises adicionais dos estudos em andamento.

Eficácia em População Idosa

• O número de adultos mais velhos (≥ 65 anos) com dados disponíveis era muito pequeno para determinar a eficácia da vacina nessa população.
• Neste subgrupo, as taxas de seroconversão para anticorpos de ligação e os títulos de anticorpos neutralizantes foram semelhantes aos de adultos jovens, mas seus títulos absolutos de ligação e de anticorpos neutralizante tendeu a ser menor.

Eficácia relacionada às doses mais baixas utilizadas como dose primária no esquema posológico de duas doses

• A estimativa de eficácia contra COVID-19 foi maior no grupo com dose primária menor, LDSD, do que no grupo com dose primária padrão, SDSD: 90,05% (IC 95,84%: 65,84%, 97,10%) em comparação com 62,10% (IC 95,84%: 39,96%, 76,08%).
• A utilização da dose menor como dose primária não estava prevista e foi decorrente de um desvio.
• Apesardaeficáciamaiordemonstradaparaoesquemaposológicocomdoseprimaria menor, fatores confundidores podem ter influenciado nesse resultado, como diferenças maiores entre intervalos de doses para o grupo LDSD, características da população e estágios da pandemia COVID-19 nos países dos estudos.

Eficácia relacionada a dose única

• Foram realizadas análises para determinar se alguma proteção foi induzida pela primeira dose. Os resultados obtidos indicaram que a primeira dose, no esquema de dose padrão SD, fornece imunidade protetora até a administração da segunda dose, para 12 semanas de intervalo entre as doses.
• Porém os dados referentes a essa eficácia são limitados quando se considera um período de intervalo de 22 dias após a dose 1 até a segunda dose. Apesar da demonstração de eficácia relacionada à dose única da vacina, dados de acompanhamento são mais limitados do que para duas doses. Não se pode estabelecer qual seria a duração da resposta após uma dose única além das 12 semanas avaliadas.

Eficácia para formas graves da doença COVID-19

• Existem dados limitados sobre a eficácia contra formas graves da doença, o que não permite conclusão estatisticamente significativa e definitiva.
• Os dados disponíveis são insuficientes para conclusão sobre a eficácia, porém é possível observar uma tendência favorável à proteção para as formas graves de COVID-19.

Populações de crianças, adolescente, gestantes e indivíduos imunossuprimidos

• Não foram demonstradas a eficácia ou segurança para essas populações visto que não foram incluídos na avaliação clín

Estudo de Imunogenicidade na Índia

• Embora a empresa alegue que a vacina COVISHIELD apresenta imunogenicidade comparável à vacina Oxford/AZ ChAdOx1 nCoV19, entende-se que ainda existem incertezas sobre a comparabilidade dos produtos;
• Não havia informações sobre a metodologia utilizada para avaliar os títulos de anticorpos;
• Não há um imunocorrelato de proteção para SARSCoV-2, portanto, níveis aparentemente semelhantes de anticorpos induzidos pelas vacinas podem não corresponder ao mesmo nível de proteção contra a doença.

Recomendação à Diretoria Colegiada

• Tendo em vista o cenário da pandemia;
• Aumento do número de casos;
• Ausência de alternativas terapêuticas;
• A Gerência-Geral de Medicamentos recomenda a aprovação do uso emergencial, condicionada ao monitoramento das incertezas e reavaliação periódica.